Reinraumkittel gemäß EU-GMP-Anhang 1. Ein Überblick

Von Crystal M. Booth, PSC Biotech

Der Mensch ist die Hauptquelle der Kontamination in Reinräumen. Reinräume sollen dazu beitragen, die hergestellten Artikel so weit wie möglich vor Umweltschadstoffen zu schützen. Um die hergestellten Artikel vor menschlicher Kontamination zu schützen, sind besondere Anforderungen an die Bekleidung erforderlich.

Dies ist Teil 1 einer zweiteiligen Serie. Dieser Artikel konzentriert sich auf einen Überblick über die Reinraumkleidung im Zusammenhang mit der aseptischen Herstellung von Arzneimitteln und auf die Aktualisierungen der Kleidungsanforderungen im überarbeiteten Anhang 1-Dokument „The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Volume 4 EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for“. „Medicinal Products for Human and Veterinary Use“, das am 22. August 2022 veröffentlicht wurde. Teil 2 konzentriert sich auf die Einrichtung eines Programms zur aseptischen Umkleidung des Personals.

Reinraumkleidung reduziert die Menge und Art der vom Personal freigesetzten Mikroorganismen erheblich. Achtzig bis 90 Prozent der normalen mikrobiellen Flora, die in einer Reinraumumgebung identifiziert wird, stammen von Menschen.1 Der Hauptzweck der Reinraumkleidung besteht darin, Produkte und die Verarbeitungsumgebung vor Kontamination durch die Luft zu schützen.2

Anhang 1 (2022), Herstellung steriler Arzneimittel, erstellt von der Europäischen Kommission EudraLex, ist der anschaulichste Leitfaden zur Reinraumkleidung. Anhang 1 bietet Unternehmen die folgenden Leitlinien zur Reinraumkleidung.3

Anhang 1 enthält nicht nur Informationen zu Kleidung, Schmuck, persönlicher Hygiene und Schulung, sondern auch eine Aufschlüsselung der Kleidung, die für jede Umweltklasse-Klassifizierung verwendet werden sollte. Die für jede in Anhang 1 aufgeführte Reinraumklasse erforderliche Kleidung wird nachstehend beschrieben.3

In Anhang 1 (2022) heißt es außerdem: „Kleidungsstücke sollten unmittelbar vor und nach dem Anziehen visuell auf Sauberkeit und Unversehrtheit überprüft werden die dem Sterilisationsprozess unterzogen wurden, sich innerhalb der angegebenen Haltezeit befinden und dass die Verpackung vor der Verwendung einer Sichtprüfung unterzogen wird, um sicherzustellen, dass sie unversehrt ist. Wiederverwendbare Kleidungsstücke (einschließlich Augenbedeckungen) sollten ersetzt werden, wenn Schäden festgestellt werden, bzw. in einer festgelegten Häufigkeit werden im Rahmen von Qualifizierungsstudien ermittelt. Bei der Qualifizierung von Kleidungsstücken sollten alle erforderlichen Prüfanforderungen für Kleidungsstücke berücksichtigt werden, einschließlich Schäden an Kleidungsstücken, die möglicherweise nicht allein durch visuelle Inspektion erkannt werden. Jeder Bediener, der Bereiche der Klasse B oder A betritt, sollte saubere, sterilisierte Schutzkleidung (einschließlich Augenschutz) tragen Bezüge und Masken) in angemessener Größe an jedem Eingang. Der maximale Zeitraum, für den der sterilisierte Kittel getragen werden darf, bevor er während einer Schicht ausgewechselt wird, sollte im Rahmen der Bekleidungsqualifikation festgelegt werden. Bei Operationen sollten Handschuhe regelmäßig desinfiziert werden. Kleidungsstücke und Handschuhe sollten sofort gewechselt werden, wenn sie beschädigt sind und die Gefahr einer Produktkontamination besteht.“3

Es gibt viele verschiedene Arten von Kittelzubehör auf dem Markt. Die Arten von Reinraumkitteln und PSA, die das Personal trägt, sollten für die Bereiche geeignet sein, in denen es arbeitet. Kittelbedarf kann Einweg- oder Mehrwegartikel sein, wobei verschiedene Arten von Materialien erhältlich sind. Oft ist es einfacher, Einweg-Kittel zu kaufen, dies kann jedoch kostspielig sein.

Wiederverwendbare Kittel müssen verwaltet werden, um sicherzustellen, dass die Integrität des Kleidungsstücks über mehrere Wasch- und Sterilisationszyklen hinweg erhalten bleibt. Die Wasch- und Sterilisationsprozesse müssen validiert sein.2 Im Handel sind pharmazeutische Wäschereidienste erhältlich, die über validierte Prozesse für wiederverwendbare Kittel verfügen. Diese Dienstleistungen tragen dazu bei, den Hersteller zu entlasten. Der Wäscher verwaltet, wie oft die Artikel gewaschen werden können und wie oft die Artikel gewaschen wurden, und kümmert sich bei Bedarf um den Austausch der Artikel. Die Mitarbeiter des Unternehmens sollten dennoch sorgfältig auf ihre Kleidung achten und keine Artikel verwenden, die beschädigt sind oder sichtbare Gebrauchsspuren aufweisen. Der Mitarbeiter sollte alle Schäden, die an den Bekleidungsartikeln festgestellt werden, seiner Geschäftsleitung melden, damit der Wäscher über den Vorfall informiert werden kann, um das Problem zu beheben und zukünftige Vorkommnisse zu verhindern.

Sobald die Versorgung mit Kitteln ordnungsgemäß gesichert ist, ist es wichtig zu beachten, dass nur qualifiziertes Personal einen Reinraum betreten darf. Unternehmen sollten Programme entwickeln, um zu verhindern, dass unbefugtes Personal Reinraumumgebungen betritt. Eine empfohlene Möglichkeit, diese Kontrolle zu erreichen, ist die Verwendung von Ausweiszugangssystemen. Personal, das die erforderlichen Schulungen nicht absolviert hat, erhält keinen Zugang zum Reinraum.

Bereiche der Klasse D werden für weniger kritische Vorgänge im Herstellungsprozess verwendet. Sie gelten als Umgebungen der ISO-Klasse 8. Im Bereich der Klasse D dürfen Bauteile gehandhabt oder vorbereitet werden. Der Bereich der Klasse D ist auch der minimal zulässige Hintergrund für die aseptische Abfüllung in einer Isolatorumgebung.

Die Vorgehensweise beim Umkleiden kann von Unternehmen zu Unternehmen leicht variieren. Es wird empfohlen, dass Mitarbeiter zur Vorbereitung auf das Anziehen in einem Bereich der Klasse D die folgenden Schritte befolgen: Entfernen Sie sämtlichen Schmuck und Make-up und waschen Sie ihre Hände. Ziehen Sie beim Betreten des Bereichs der Klasse D von Pflanzen bereitgestellte Kittel und Socken an und desinfizieren Sie die Schutzbrille. Tragen Sie ein Haarnetz, einen Bartschutz (falls erforderlich) und eine Schutzbrille. Stellen Sie sicher, dass keine Haare freiliegen, bevor Sie den Bereich der Klasse D betreten. Ziehen Sie Schuhüberzieher einen Fuß nach dem anderen über die Sicherheitsschuhe, während Sie eine Trennlinie überqueren, die eine „saubere Seite“ des Raums von der „schmutzigen Seite“ des Raums trennt. Desinfizieren Sie die Hände und ziehen Sie ein Paar sterile Handschuhe an. Achten Sie darauf, dass keine Haut freiliegt. Desinfizieren Sie die behandschuhten Hände und gehen Sie dann in den Bereich der Klasse D.

Bereiche der Klasse C werden für weniger kritische Vorgänge im Herstellungsprozess verwendet. Im dynamischen Zustand gelten sie als Umgebungen der ISO-Klasse 8 und im statischen Zustand als Umgebungen der ISO-Klasse 7. Zu den typischen Anwendungen für Bereiche der Klasse C gehören die Vorbereitung von zu filtrierenden Materialien und das Abfüllen von Produkten, die einer abschließenden Sterilisation unterzogen werden.

Wenn Sie aus dem Bereich der Klasse D umziehen, empfiehlt es sich, einen Overall in geeigneter Größe und ein Paar Stiefelüberzüge auszuwählen. Ziehen Sie den Overall an und achten Sie darauf, dass der Kittel nicht den Boden berührt. Schließen Sie den Overall vollständig und schließen Sie alle Knöpfe. Ziehen Sie den Stiefel jeweils einen Fuß an und überqueren Sie dabei eine Trennlinie, die eine „saubere Seite“ des Raums von der „schmutzigen Seite“ des Raums trennt. Überprüfen Sie den Spiegel, um sicherzustellen, dass keine Haare sichtbar sind, und desinfizieren Sie Ihre Hände, bevor Sie den Bereich der Klasse C betreten.

Bereiche der Klasse B sind die Hintergrundumgebungen für die traditionellen Bereiche der Klasse A. In Fällen, in denen Isolatoren verwendet werden, kann es zu einem Downgrade der Hintergrundumgebungen kommen. Umgebungen der Klasse B werden typischerweise zum Schutz der aseptischen Abfüllvorgänge der Klasse A oder als Hintergrundbereich für Sterilitätstests in einer biologischen Sicherheitswerkbank der Klasse A verwendet. Bereiche der Klasse B im dynamischen Zustand gelten auch als Bereiche der ISO-Klasse 7.

Gesichtsmasken, Hauben, Schutzbrillen, Handschuhe, Overalls und Stiefel, die bei der aseptischen Verarbeitung verwendet werden, müssen steril sein und aus partikelfreiem Material bestehen.3 Es sollte darauf geachtet werden, dass im aseptischen Prozess weder Haut noch Haare (einschließlich Gesichtsbehaarung) freigelegt werden Bereich.4

Ein empfohlenes Ankleideprotokoll für den Bereich der Klasse B beginnt mit dem Umzug in einen Übergangsumkleideraum für den Bereich der Klasse B. Schutzbrille abnehmen und behandschuhte Hände desinfizieren. Ziehen Sie ein zusätzliches Haarnetz und eine Bartabdeckung (falls erforderlich) über die vorhandenen an. Überprüfen Sie die Haarabdeckungen mithilfe des Spiegels und passen Sie sie an, um sicherzustellen, dass keine Haare freiliegen. Desinfizieren Sie die Hände erneut mit einem geeigneten Desinfektionsmittel. Ziehen Sie ein zweites Paar steriler, puderfreier Handschuhe an. Desinfizieren Sie die Crossover-Bank. Besorgen Sie sich eine sterile Haube in geeigneter Größe, einen sterilen Overall, eine sterile Schutzbrille, eine sterile Gesichtsmaske und sterile Stiefelüberzüge. Desinfizieren Sie das Äußere der Pakete und legen Sie die Artikel auf die Crossover-Bank.

Setzen Sie nach der Händedesinfektion eine sterile Gesichtsmaske auf. Die Gesichtsmaske sollte Mund, Nase, Kinn und Wangen vollständig bedecken. Behandschuhte Hände mit einem geeigneten Desinfektionsmittel desinfizieren. Entfernen Sie die sterile Haube aus der Verpackung, indem Sie an der Innenseite der Haube fassen. Ziehen Sie die Haube an, indem Sie die Haube nur von innen anfassen. Desinfizieren Sie die behandschuhten Hände und nehmen Sie die sterilen Schutzanzüge aus der Verpackung. Berühren Sie nur den inneren Teil des Kleidungsstücks. Ziehen Sie das Kleidungsstück so an, dass es den Boden nicht berührt und nur die inneren Teile des Overalls berührt. Stecken Sie die Kapuze vorsichtig in den Overall und desinfizieren Sie anschließend die behandschuhten Hände. Schließen Sie den Reißverschluss des Kleidungsstücks und achten Sie darauf, nur den Reißverschluss und nicht die Außenseite des Kittels zu berühren. Schließen Sie alle Knöpfe am Kragen und desinfizieren Sie die behandschuhten Hände erneut.

Ziehen Sie einen sterilen Stiefelüberzug über einen vorhandenen Schuhüberzug, während Sie den Fuß auf die Seite der Bank der Klasse B bewegen. Achten Sie darauf, dass der sterile Stiefel nicht mit der „schmutzigen Seite“ der Bank in Berührung kommt. Führen Sie den gleichen Vorgang mit dem anderen Fuß aus. Ziehen Sie die sterilen Stiefelüberzugsbeine über die Overallbeine und lassen Sie alle Knöpfe einrasten. Überprüfen Sie die Haarabdeckungen mithilfe des Spiegels und passen Sie sie an, um sicherzustellen, dass keine Haare freiliegen. Behandschuhte Hände desinfizieren. Tragen Sie eine sterile Schutzbrille, die die verbleibende freiliegende Gesichtsfläche vollständig abdeckt. Behandschuhte Hände desinfizieren.

Führen Sie eine abschließende Selbstinspektion im Spiegel durch, um sicherzustellen, dass keine Haare freiliegen und alle Gegenstände richtig verstaut sind. Ziehen Sie das letzte Paar steriler Handschuhe an und desinfizieren Sie die behandschuhten Hände. Stellen Sie sicher, dass die sterilen Handschuhe die Handgelenke des Overalls bedecken. Desinfizieren Sie die behandschuhten Hände und betreten Sie den Reinraum der Klasse B. Idealerweise sollten die Türen so angeordnet sein, dass man durch die Tür zurückgehen kann, um die Sterilität der Handschuhe zu gewährleisten.

Bereiche der Klasse A sind kritische Bereiche für die aseptische Verarbeitung. Zu den typischen Anwendungen gehören unter anderem die offene Handhabung von Produkten, aseptische Abfüllvorgänge und Sterilitätstests. Bereiche der Klasse A gelten auch als Umgebungen der ISO-Klasse 5. Moderne Technologien wie Isolatoren und RABS (Restricted Access Barrier Systems) vertreiben Menschen aus den A-Bereichen.

„Handschuhe sollten während des Betriebs regelmäßig desinfiziert werden. Kleidungsstücke und Handschuhe sollten sofort gewechselt werden, wenn sie beschädigt sind und die Gefahr einer Produktkontamination besteht.“3

Abschluss

Für aseptisch hergestellte Produkte ist ein wachsames und reaktionsfähiges Personalüberwachungsprogramm unerlässlich. Das aktualisierte Anhang-1-Dokument „The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Volume 4 EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use“ enthält einige Änderungen in Bezug auf das Anziehen von Reinraumkleidung, einschließlich detaillierterer Informationen darüber, wo, wann und wie zur Überwachung des Personals sowie vorgeschlagene Überwachungsgrenzen.

Durch die Einhaltung behördlicher Anforderungen und die Einhaltung der geltenden Standortverfahren können Unternehmen behördliche Beobachtungen hinsichtlich mikrobieller Kontrollen in Bezug auf Reinraumkleidung vermeiden.

Verweise

Über den Autor:

Crystal M. Booth, MM, ASQ-CQE, PMI-PMP, ist leitender technischer Direktor bei PSC Biotech und verfügt über mehr als 20 Jahre Erfahrung in der pharmazeutischen Mikrobiologie, Umweltüberwachung und Qualitätssicherung. Sie erwarb ihren Master-Abschluss in Mikrobiologie an der North Carolina State University. Booth ist Autor von Method Development and Validation for the Pharmaceutical Microbiologist. Im Laufe ihrer Karriere war sie in den Bereichen Mikrobiologie, Beratung, Qualitätssicherung, CDMOs, Forschung und Entwicklung sowie Qualitätskontrolllabors tätig. Sie hat zahlreiche mikrobielle Methoden entwickelt und validiert und mit vielen verschiedenen Produkttypen gearbeitet. Sie führt außerdem cGXP-Audits, Risikobewertungen und Lückenbewertungen durch. Booth ist Autor der vom Institute of Validation Technology (IVT) begutachteten Artikel „Harmonized Microbial Limits Testing Validation Strategies“ und „Antimicrobial Effectiveness Testing Validation Strategies“.

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